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农 药 AGROCHEMICALS 汤旭 主洪国 杨森 等 含苯并咪唑 1 4 戊二烯 3 酮衍生物的合成及抑菌活性 J 农药 2022 61 8 554 557 doi 10 16820 j nyzz 2022 1004 收稿日期 2022 03 15 修返日期 2022 04 12 基金项目 2020 年贵州省教育厅高水平专业群 农产品加工与质量检测 农产品食品质量检测服务中心项目 作者简介 汤旭 1991 女 四川泸州人 讲师 硕士 从事药物合成与分析工作 Tel 0857 8330759 E mail 1173182020 含苯并咪唑 1 4 戊二烯 3 酮衍生物的 合成及抑菌活性 汤 旭 1 2 主洪国 1 杨 森 1 顾苑婷 1 刘春丽 1 薛 伟 2 1 毕节职业技术学院 贵州 毕节 551700 2 贵州大学 精细化工研究开发中心 贵阳 550025 摘要 目的 设计 合成一系列新型的含苯并咪唑的 1 4 戊二烯 3 酮衍生物 以发现新的具有优良活性的抑菌化 合物 方法 采用活性拼接的设计原理在骨架结构 1 4 戊二烯 3 酮中引入活性小分子苯并咪唑 目标化合物结 构经 1 H NMR 13 C NMR和 HRMS表征 采用浊度法对其进行抑菌活性测试 结果 质量浓度为 100 mg L时 部分目 标化合物具有较好的抑菌活性 其中化合物 4a 4b 4c和 4f对烟草青枯病病菌的抑制率分别为 84 07 89 10 83 93 和 78 27 优于对照药剂叶枯唑 52 11 化合物 4d和 4f在 100 mg L对柑橘溃疡病菌的抑制率分别为 63 68 和 65 12 略优于对照药剂叶枯唑 60 52 结论 含苯并咪唑的 1 4 戊二烯 3 酮衍生物对植物细菌有良 好抑制作用 将其进行结构优化 有望获得具有高活性的目标化合物 关键词 1 4 戊二烯 3 酮 苯并咪唑 抑菌活性 中图分类号 TQ460 3 文献标志码 A 文章编号 1006 0413 2022 08 0554 04 Synthesis and antibacterial activity of novel 1 4 pentadien 3 one derivatives containing benzimidazole scaffolds TANG Xu 1 2 ZHU Hong guo 1 YANG Sen 1 GU Yuan ting 1 LIU Chun li 1 XUE Wei 2 1 Bijie Vocational and Technical College Bijie 551700 Guizhou China 2 Center for Rearch and Development to Fine Chemicals Guizhou University Guizhou 550025 China Abstract Aims This study aims to discover new compounds with high antibacterial activities by designing and synthesizing a series of 1 4 pentadien 3 one derivatives containing benzimidazole scaffolds Methods According to the active substructure combination principle the benzimidazole group was introduced into the structure of 1 4 pentadien 3 one and seven novel 1 4 pentadien 3 one derivatives ontaining benzimidazole were designed and synthesized which were confirmed by 1 H NMR 13 C NMR and HRMS Results Bioassay results showed that most of the target compounds exhibited excellent antibacterial activity against Xanthomonas axonopodis pv citri Xac and Ralstonia solanacearum R s Especially compounds 4a 4b 4c and 4f presented excellent antibacterial activities against R s at 100 mg L with the inhibition rates of 84 07 89 10 83 93 and 78 27 respectively which were higher as compared to bismerthiazol 52 11 In addition compounds 4d and 4f at 100 mg L exhibited better antibacterial activitiesagainstXacthanbismerthiazol 60 52 withthevaluesof63 68 and65 12 respectively Conclusions These results indicated that 1 4 pentadien 3 one derivatives containing benzimidazole scaffolds had good inhibitory effect against plant bacteria and that some compounds with potent anti plant bacteria activities can be obtained based on properly modifications of 1 4 pentadien 3 one derivatives containing benzimidazole scaffolds Key words 1 4 pentadien 3 one benzimidazole antibacterial activities 植物细菌比如柑橘溃疡和烟草青枯等病菌极易侵 染农作物并且难以治理 每年会造成大量的经济损失 1 2 传统的农药不仅治理效果差而且具有高毒 高残留等问 题 不仅污染环境还对人体造成损伤 天然产物是一种低毒 低残留 环境友好型化合物 常被研究者作为良好的先导化合物 3 4 因此 基于天然 化合物这些独特的活性特点 使得天然产物成为药物研 究领域的热点物质之一 5 6 姜黄素是一种良好的天然药 物 而 1 4 戊二烯 3 酮是将姜黄素结构进行优化而得到 的一种简单化合物 具有良好的生物活性 7 包括抑菌 8 抗病毒 9 抗癌 10 抗氧化 11 杀虫 12 和消炎 13 等多种生物 活性 从农业领域到医药领域 再到工业及其他领域 第 61卷第 8期 2022年 8月 Vol 61 No 8 Aug 2022 第 8期 1 4 戊二烯 3 酮类化合物都发挥着重要作用 苯并咪唑是一种具有多种生物活性的生物碱类化 合物 其分子量小 结构特殊等特点使之可以与生物体 内的酶和受体等形成氢键 使得苯并咪唑类化合物表现 出良好的生物活性和实际应用价值 研究表明该类化合 物具有抑菌 14 抗病毒 15 抗癌 16 抗寄生虫 17 镇痛 18 和消 炎 19 等多种生物活性 基于以上研究 本文将在 1 4 戊二 烯 3 酮结构中引入小分子苯并咪唑 其设计思路见图 1 图 1 化合物的合成思路 基于以上合成思路 将拟合成 7个含苯并咪唑的 1 4 戊二烯 3 酮化合物 见图 2 且采用浊度法测 试其抑菌活性 有望合成具有较高生物活性的目标化合 物 20 图 2 目标化合物 4a 4g的合成 1 实验部分 1 1 仪器与试剂 400 MHz核磁共振仪 TMS为内标 21 IKA RV 10基 本型旋转蒸发仪 IKA RCT基本型磁力搅拌器 22 高压灭 菌锅 上海博讯实业有限公司 YXQ LS 50A 水平摇床 江苏其林贝耳 TS 2 全温振荡培养箱 上海点睿仪器 仪表有限公司 SKY 200B 所用试剂均为分析纯 中间体 1 3参照文献 23 24 的方法合成 植物细菌由南京农业 大学提供 烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌 1 2 目标化合物的合成 目标化合物的合成设计路线 见图 2 称取 1 2 g中间 体 3于 100 mL的三口烧瓶中 加入 40 mL DMF和 5 mL水 混合作为溶剂 再加入 1 5 g K 2 CO 3 混合搅拌 1 h后再加入 1 0 g中间体 1回流 直到反应结束后将混合物倒入冰水 混合物中使之完全析出 待沉淀完全后进行减压过滤 最后使用柱层色谱法进行目标化合物的提纯 洗脱剂 石 油醚和乙酸乙酯 得到目标化合物 4a 4g 其理化性质和 波谱数据如下 25 1E 4E 1 4 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 苯基 1 4 戊二烯 3 酮 4a 黄色固体 收率 38 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 76 s 1H 7 85 7 71 m 6H 7 60 dd J 14 0 5 0 Hz 2H 7 48 7 40 m 3H 7 34 d J 16 1 Hz 1H 7 25 d J 7 2 Hz 1H 7 23 7 16 m 4H 5 49 5 33 m 2H 13 C NMR 101 MHz DMSO 188 85 s 160 35 s 150 20 s 143 06 s 142 83 s 135 25 s 130 90 s 129 45 s 128 98 s 128 44 s 126 21 s 124 25 s 115 77 s 64 38 s HRMS ESI 计算值 M Na 381 159 42 实测值 381 159 75 1E 4E 1 4 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 3 甲氧基 苯基 1 4 戊二烯 3 酮 4b 黄色固体 收率 41 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 74 s 1H 7 84 7 71 m 4H 7 48 7 45 m 4H 7 40 7 33 m 4H 7 30 7 22 m 4H 5 36 d J 11 9 Hz 2H 3 86 d J 7 6 Hz 3H 13 C NMR 101 MHz DMSO 188 82 s 150 05 d J 7 3 Hz 149 65 s 143 55 s 142 71 s 135 25 s 130 91 s 129 84 s 129 46 s 128 90 d J 14 1 Hz 126 07 s 124 66 s 123 46 s 123 09 s 121 95 s 119 49 s 113 76 s 112 05 s 111 41 s 64 74 s 56 08 s HRMS ESI 计算值 M 1 411 169 77 实测值 411 170 32 1E 4E 1 4 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 苯基 2 呋 喃 1 4 戊二烯 3 酮 4c 黄色固体 收率 52 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 69 s 1H 7 89 d J 1 3 Hz 1H 7 78 d J 8 8 Hz 2H 7 67 d J 16 0 Hz 1H 7 58 d J 15 8 Hz 3H 7 26 7 14 m 5H 6 98 dd J 13 5 9 6 Hz 汤 旭 等 含苯并咪唑 1 4 戊二烯 3 酮衍生物的合成及抑菌活性 555 农 药 AGROCHEMICALS 第 卷61 2H 6 68 dd J 3 4 1 8 Hz 1H 5 40 s 2H 13 C NMR 101 MHz DMSO 188 19 s 159 47 s 151 46 s 149 76 s 146 60 s 142 44 s 132 99 s 131 01 s 129 63 s 129 19 s 125 71 s 124 60 s 123 33 s 117 15 s 115 87 s 114 94 s 113 58 s 62 16 s HRMS ESI 计算值 M 1 371 138 52 实测值 371 139 02 1E 4E 1 2 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 苯基 1 4 戊二烯 3 酮 4d 黄色固体 收率 31 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 82 s 1H 8 07 d J 16 1 Hz 1H 7 88 dd J 7 7 1 3 Hz 1H 7 72 dd J 14 1 9 9 Hz 3H 7 58 d J 9 8 Hz 2H 7 49 7 41 m 5H 7 25 ddd J 12 9 9 2 5 7 Hz 4H 7 08 t J 7 4 Hz 1H 5 45 d J 22 9 Hz 2H 13 C NMR 101 MHz DMSO 189 02 s 157 36 s 150 22 s 143 08 s 137 83 s 135 10 s 132 57 s 131 01 s 129 47 s 129 16 s 128 94 s 126 81 s 126 06 s 123 83 s 121 92 s 113 47 s 64 72 s HRMS ESI 计算值 M 1 381 158 60 实测值 381 159 75 1E 4E 1 4 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 3 甲氧基 苯基 4 氯苯基 1 4 戊二烯 3 酮 4e 黄色固体 收率 44 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 73 s 1H 7 86 7 66 m 4H 7 53 dd J 8 5 1 6 Hz 2H 7 48 7 30 m 4H 7 28 7 11 m 5H 5 44 5 30 m 2H 3 92 3 81 m 3H 13 C NMR 101 MHz DMSO 188 75 s 150 06 d J 13 0 Hz 149 65 s 148 44 s 144 42 s 143 76 s 141 24 s 135 34 s 134 25 s 130 65 s 129 50 s 128 79 s 126 61 s 124 71 s 124 03 s 123 47 s 116 15 s 113 77 s 111 40 s 64 74 s 56 07 s HRMS ESI 计算值 M 1 445 130 86 实测值 445 131 35 1E 4E 1 4 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 苯基 3 甲 氧基苯基 2 呋喃 1 4 戊二烯 3 酮 4f 黄色固体 收 率 48 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 76 s 1H 7 89 dd J 12 3 4 8 Hz 1H 7 70 7 47 m 5H 7 36 7 19 m 5H 7 07 6 95 m 2H 6 68 ddd J 13 6 6 4 4 7 Hz 1H 5 44 5 30 m 2H 3 91 3 77 m 3H 13 C NMR 101 MHz DMSO 188 18 s 151 47 s 150 03 d J 1 2 Hz 149 63 s 146 52 s 143 17 s 129 45 s 128 83 s 124 44 s 123 94 123 64 m 123 47 d J 21 9 Hz 117 07 s 113 64 d J 14 1 Hz 111 35 s 64 69 s 56 08 s HRMS ESI 计 算值 M 1 401 148 99 实测值 401 149 58 1E 4E 1 4 1H 2 苯并咪唑 甲氧基 苯基 3 4 氯苯基 1 4 戊二烯 3 酮 4g 黄色固体 收率 46 1 H NMR 400 MHz DMSO d 6 12 74 s 1H 7 87 7 72 m 6H 7 60 7 51 m 4H 7 39 t J 11 4 Hz 1H 7 26 7 13 m 5H 5 47 5 36 m 2H 13 C NMR 101 MHz DMSO 188 76 s 160 39 s 150 16 s 143 26 s 141 33 s 140 96 s 135 35 s 134 25 s 131 13 s 130 90 s 130 65 s 129 50 s 128 70 s 128 40 s 126 76 s 124 28 s 116 38 s 115 78 s 64 38 s HRMS ESI 计算值 M 1 415 120 24 实测值 415 120 78 1 3 抑菌活性的测试 以烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌为研究对象 DMSO 作为空白对照 叶枯唑作为阳性对照 采用浊度法 26 测试 抑菌活性 每支试管中加入 4 mL配制好的 NB培养基 每 6支试管包成 1把 将蒸馏水 枪头等包好 放入灭菌锅中 灭菌 20 min后冷却备用 称取一定量的化合物 4a 4g 溶于 一定量的 DMSO 在无菌环境中加入化合物 菌液和吐温 水于灭好菌的试管 重新包好放入 30 180 r min摇床 中培养 待空白组 不加化合物 菌落长到 OD 595 为 0 6 0 8 时 取出试管测定其 OD 595 值 按照下列公式进行 校正 OD值 含菌 OD值 无菌培养基 OD值 抑制率 校正后对照培养基菌液 OD值 校正后含毒培养基 OD值 校正后对照培养基菌液 OD值 100 1 4 结果与讨论 1 4 1 目标化合物的表征 在 1 H NMR中 苯并咪唑上 N H原子吸收峰化学位移 为 为 12 76 由于受到 O原子和 C N双键的影响 所 以 CH 2 吸收峰的化学位移向低场移动其化学位移 为 5 49 5 33 化学位移 在 7左右的均为苯环或者 C C双键 上的 H原子 共有 17个 H原子 在 13 C NMR中 芳香环和 C C双键的 C原子吸收峰的 化学位移 188 85 115 77 CH 2 亚甲基的 C原子吸收峰 的化学位移 为 64 38 在 HRMS中 化合物 4a有较强的 M H 碎片离子峰 表明化合物 4a结构较稳定 27 M H 理论分子量为 381 159 42 实测值为 381 159 75 偏差为 0 867 36 偏差 值小于 0 5试验结果可用 1 4 2 目标化合物的抑菌活性 采用浊度法 26 以烟草青枯病菌和柑橘溃疡病菌为 供试对象 DMSO作为空白对照 叶枯唑作为阳性对照 测试结果见表 1 研究结果表明部分目标化合物对烟草青枯病菌和 柑橘溃疡病菌具有良好的抑制活性 目标化合物 4a 4b 4c和 4f在 100 mg L对烟草青枯病病菌的抑制率分别为 84 07 89 10 83 93 和 78 27 优于对照药剂叶枯唑 52 11 目标化合物 4d和 4f在 100 mg L对柑橘溃疡病菌 556 第 8期 的抑制率分别为 63 68 和 65 12 略优于对照药剂叶枯 唑 60 52 初步构效关系表明 当 O 4 R H或者 OMe R 1 Ph或者 furan时化合物对烟草青枯病菌表现出优良的抑 制活性 当 O 4 R OMe R 1 furan时化合物对柑橘溃疡 病菌表现出最好的抑制活性 本试验结果表明目标化合 物有望作为药物分子设计的先导化合物 2 结论 本文将小分子苯并咪唑引入到 1 4 戊二烯 3 酮骨 架结构中 合成目标化合物 7个 经过抑菌活性测试期望 能够找到活性较好的目标化合物 结果表明 在质量浓 度为 100 mg L时 部分目标化合物具有较好的抑菌活性 其中化合物 4a 4b 4c和 4f对烟草青枯病病菌的抑制率分 别为 84 07 89 10 83 93 和 78 27 优于对照药剂叶 枯唑 52 11 化合物 4d和 4f在质量浓度为 100 mg L时 对烟草青枯病病菌的抑制率分别为 63 68 和 65 12 略 优于对照药剂叶枯唑 60 52 该结果表明目标化合物 有望作为药物分子设计的先导化合物 参考文献 1 BOS L 100 Years of virology from vitalism via molecular biology to genetic engineering J Trends Microbiol 2000 8 82 87 2 张橙 蒋仕春 陈英 等 含 恶 二唑杨梅素衍生物的合成及生物 活性研究 J 有机化学 2019 39 1160 1168 3 JIANG Shi chun TANG Xu CHEN Mei et al Design synthesis and antibacterial activities against Xanthomonas oryzae pv oryzae Xanthomonas axonopodis pv Citri and Ralstonia solanacearum of novel myricetin derivatives containing sulfonamide moiety J Pest Manag Sci 2020 76 853 860 4 WANG Xiao bin ZHONG Xin min ZHU Xue song et al Synthesis and antibacterial activity of oxime ester derivatives containing 1 2 4 triazole or 1 3 4 oxadiazole moiety J Chem Pap 2017 71 1953 1960 5 WU Zu jian OUYANG Ming an WANG Cong zhou et al Anti tobacco mosaic virus TMV triterpenoid saponins from the leaves of Ilex oblonga J J Agric Food Chem 2007 55 5 1712 1717 6 LI Ya ting HAO Xiao jiang LI Shi fei et al Eudesmanolides from Wedelia trilobata L Hitchc as potential inducers of plant systemic acquired resistance J J Agric Food Chem 2013 61 16 3884 3890 7 RAMALINGAN C PARK Y T KABILAN S Synthesis stereochemistry and antimicrobial evaluation of substituted piperidin 4 one oxime ethers J Eur J Med Chem 2006 41 6 683 696 8 陈英 李普 陈梅 等 含硫醚三唑的 1 4 戊二烯 3 酮衍生物 合成及生物活性研究 J 有机化学 2019 39 9 2813 2820 9 张菊平 李琴 王晓斌 等 1 4 戊二烯 3 酮衍生物在农药创 制中的应用进展 J 农药 2017 56 11 781 785 10 郑玉国 邓钊 宋松 等 三唑酰胺 1 4 戊二烯 3 酮衍生物的 合成及生物活性 J 应用化学 2015 32 4 405 410 11 杨彦威 对甲基苯酚 双环戊二烯苯乙烯化抗氧剂树脂 CN1916060A P 2008 10 08 12 宋宝安 吴剑 薛伟 等 1 5 二取代芳基 1 4 戊二烯 3 酮肟醚 类化合物及其制备方法和杀虫活性应用 CN201010272708 4 P 2011 02 16 13 郭晓河 程森祥 程桂芳 等 新型含羟基 E E 1 3 吲哚基 5 取代苯基 1 4 戊二烯 3 酮化合物的合成及抗炎活性 J 药 学学报 2006 41 4 346 351 14 田敏 王陆瑶 陈邦 等 芳香基苯并咪唑衍生物的合成 表征 及抑菌活性研究 J 化学通报 2005 68 9 709 713 15 塔里 乔克斯 拉博伊斯森 等 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂 的被杂 环取 代的 1 3 二氢 2H 苯 并咪 唑 2 酮 衍生 物 CN104540817A P 2013 06 14 16 莫慧雯 刘雅娴 蔡戴宏 等 5 甲基 2 2 吡啶基 苯并咪唑 及甘氨酸根铜 配合物的合成 DNA结合及抗癌活性 J 无 机化学学报 2019 35 3 477 484 17 章涛 苯并咪唑对线虫的作用及线虫抗药性机制的研究进展 J 国外医学 寄生虫病分册 1996 23 2 49 53 18 蒋剑峰 马月龙 朱映光 等 苯并咪唑酮类镇痛新药重要中间体 的合成研究 J 华东师范大学学报 自然科学版 2004 4 134 137 19 董晓云 苯并咪唑类衍生物的合成 硕士论文 D 保定 河北大 学 2011 20 陈丽娟 李普 王晓斌 等 1 4 戊二烯 3 酮肟醚类化合物的 合成及生物活性 J 化学通报 2017 80 12 1156 1159 21 李普 含氮杂环杨梅素衍生物的合成及生物活性研究 硕士论 文 D 贵阳 贵州大学 2019 22 张橙 含酰胺的杨梅素衍生物合成及生物活性研究 硕士论 文 D 贵阳 贵州大学 2019 23 CHIRON A LAMOUROUX B LANGE R et al Numerical simulations of the nonlinear propagation of femtosecond optical pulses in gases J The European Physical Journal D 1999 6 3 383 396 24 TANG Xu ZHANG Chen CHEN Mei et al Synthesis and antiviral activity of novel myricetin derivatives containing ferulic acid amide scaffolds J New J Chem 2020 44 2374 2379 25 张菊平 含苯并三嗪酮的 1 4 戊二烯 3 酮衍生物的合成及生物 活性研究 硕士论文 D 贵阳 贵州大学 2018 26 SONG Hong jian LIU Yu xiu XIONG Li xia et al Design synthesis and insecticidal evaluation of new pyrazole derivatives containing imine oxime ether oxime ester and dihydroisoxazoline groups based on the inhibitor binding pocket of respiratory complex I J J Agric Food Chem 2013 61 37 8730 8736 27 阮祥辉 含唑类或查尔酮杨梅素衍生物的合成及生物活性研 究 硕士论文 D 贵阳 贵州大学 2018 责任编辑 赵平 表 1 目标化合物 4a 4g对烟草青枯和柑橘 溃疡病菌的抑制活性 化合物 烟草青枯病菌 柑橘溃疡病菌 100 mg L 50 mg L 100 mg L 50 mg L 4a 84 07 1 2 79 53 5 2 59 90 1 1 34 22 2 7 4b 89 10 0 9 87 84 4 1 48 64 2 4 47 62 0 8 4c 83 93 3 1 74 36 0 7 44 35 4 2 43 63 8 4 4d 42 92 0 6 27 40 4 6 63 68 3 8 52 84 4 5 4e 12 13 3 3 9 21 2 3 39 52 8 1 16 49 0 1 4f 78 27 2 8 64 79 1 8 65 12 0 8 47 62 2 2 4g 29 10 0 5 10 17 0 6 34 32 0 4 20 82 3 4 叶枯唑 52 11 3 4 44 20 3 9 60 52 1 5 33 65 1 7 汤 旭 等 含苯并咪唑 1 4 戊二烯 3 酮衍生物的合成及抑菌活性 557
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