我国绿色农药研究现状及发展建议_袁治理.pdf

我国绿色农药研究现状及发展建议 袁治理 叶文武 侯毅平 王源超 南京农业大学植物保护学院 南京210095 联系人 E mail houyiping wangyc 收稿日期 2023 09 14 接受日期 2023 10 19 网络版发表日期 2023 11 02 中国科学院学部咨询评议项目 批准号 2019 SM01 B 020 国家自然科学基金 批准号 32020103012 和国家现代农业产业技术体系建设项 目 批准号 CARS 004 资助 摘要农药是保障粮食安全的战略性物资 但农药的不合理使用造成了农产品质量安全和生态环境安全等重大 问题 绿色农药是根据绿色化学理念 采用环境友好的绿色原料 生产开发的更安全的农药 近年来 我国在绿色 农药领域的研究实现了多个突破 极大提高了我国绿色农药原始创新能力 促进了我国农药产业的可持续发展 然而 我国农药产业的发展仍面临着诸多挑战 本文介绍了农药产业的国内外发展现状 绿色农药创制的研究进 展和我国在农药产业上面临的问题 并从不同的角度提出了相应的建议 关键词绿色农药 新农药创制 有害生物绿色防控 农业是我国国民经济的基础 农药是保障农业生 产的重要生产资料 也是一个需要科学使用和特定管 理的特殊生产资料 农药广泛应用于农业 林业 卫 生等多个领域的有害生物控制 是现代农业发展的重 要物质支撑 其作用和地位突出 我国现已逐步形成 了较为完整的农药工业体系 并发展成为全球最大的 农药生产国和出口国 全球市场约有70 的农药原药 在中国生产 据国家统计局统计 2022年我国农药产 量249 7万吨 折百 对外出口240万吨 实物量 同比 增长30 对外出口比例高达85 贸易总额约为220 亿美元 同比增长30 以上 全球市场约有70 的农药 原药在中国生产 党的十八大以来 党中央国务院高度重视农业的 绿色发展 绿色农业也成为我国农业现代化发展的导 向 然而 我国农业面源污染和生态退化的趋势尚未 有效遏制 绿色优质农产品和生态产品供给还不能满 足人民群众日益增长的需求 其中 农作物病虫害防 治过程中过度使用化学农药所导致的病虫害抗药性增 加 农药残留超标 环境污染严重等问题仍然严峻 因此 亟待创制绿色农药 发展农作物病虫害绿色防 控技术 保护我国粮食安全和农产品质量 保障人民 健康和生态安全 助力质量兴农 绿色兴农及农业的 可持续发展 1世界农药产业发展现状 1 1农药在我国国民经济中的重要性和特殊地位 1 农药在有效防控病虫等生物灾害 保障粮食 引用格式 袁治理 叶文武 侯毅平 等 我国绿色农药研究现状及发展建议 中国科学 生命科学 2023 53 1643 1662 YuanZL YeWW HouYP etal CurrentsituationandthedevelopmentofgreenpesticidesinChina inChinese SciSinVitae 2023 53 1643 1662 doi 10 1360 SSV 2023 0218 2023 中国科学 杂志社 中国科学 生命科学2023年第53卷第11期 1643 1662 SCIENTIA SINICA Vitae 评述 安全等方面不可替代 我国人多地少水资源短缺 耕地 利用强度大 农作物复种指数高 病虫草害多发 重 发 频发 据全国农业技术推广服务中心调查 在我 国农作物上常年发生的有害生物高达1700多种 其中 有100种造成了严重危害 特别是小麦赤霉病 马铃 薯晚疫病 稻飞虱 草地贪夜蛾等重大迁飞性 流行 性病虫害此起彼伏 严重威胁着粮食安全 化学防治 即使用化学农药防治病虫草害在农业生产中的作用和 地位至今仍然无法替代 即使是现代生物育种技术 包 括转基因技术 也离不开农药的使用 仅可优势互补 相互协同 新中国成立前农药十分缺乏 病虫草害发 生严重 农业歉收的教训十分深刻 据联合国粮农组 织测算 使用农药平均每年可挽回30 40 的粮食损 失 我国农药的发展对保障粮食安全做出了重要贡献 据全国农业技术推广服务中心统计 我国农作物重大 病虫害平均防治面积近五年来达80亿亩次 每年可挽 回粮食损失2000亿斤左右 约占粮食总产量的1 6 随 着病虫草害的专业化防治大面积推广 以及农业的机 械化 规模化发展 农药在农业中的地位更加突出 同时 农药在保障果蔬等农产品生产和林业 草业 卫生等病虫害防控方面也发挥着重要的作用 2 农药的安全使用对控制农残污染 保障农产 品质量安全至关重要 我国是一个人口大国 粮食安 全面临着巨大的挑战和压力 化学农药成为保障粮食 安全不可或缺的基本生产资料 为农业高质量发展做 出了不可磨灭的贡献 作为一个科技产品 农药在实 现粮食稳产增产中发挥着巨大作用 但它也是一把双 刃剑 安全科学使用能够有效提高粮食产量 保障粮 食安全 使用不当则会造成农药残留超标和环境污染 等负面问题 影响农产品质量安全 比如 曾经引发社 会广泛关注的 毒豇豆 毒西瓜 毒韭菜 等问题事件 都是因违规使用农药导致残留严重超标造成的 近年 来 在实施一系列措施后 包括禁限用高毒农药 推 进科学用药 完善农残标准体系等 农残污染得到了 有效控制 近几年的农残例行监测结果显示 蔬菜 水果 茶叶的农药残留合格率都超过97 这充分说 明 农药可以被管好用好 而且管好用好农药事关农 产品质量安全和舌尖上的安全 3 农药在化工产业链中具有特殊的地位 是国民 经济的重要组成部分 我国农药工业起始于20世纪50 年代初期 当时农药供给不足 需要依赖进口 经过70 多年的发展 目前我国已发展成为全球第一大农药生 产国和出口国 建成了从农药创制 原药生产到制剂 加工等一系列完整的农药产业体系 可生产700多种 农药有效成分 年产量200多万吨 折百 近5年来 我 国平均每年有占农药产量70 的产品出口到全球 年 均出口额达80亿美元 1 2 据统计 2022年我国农药贸 易总额约为220亿美元 同比增长30 以上 仅2023年 第一季度我国农药出口金额达42 35亿美元 3 总之 农 药产业是国民经济的重要组成部分 其发展对保障农 产品质量安全 国家粮食安全 生态环境安全和公共 卫生健康安全均具有重要的作用 1 2农药产业发展现状 农药需求刚性 提高农作物产量 保障人类需求 其市场规模持续增长 根据Phillips McDougall 注 现 为标普全球大宗商品洞察 S杀虫剂 市场为196 55亿美元 占比24 97 同比增长6 3 杀 菌剂市场为196 46亿美元 占比24 96 同比增长 7 4 2022年全球主要作物用农药消费市场为亚太 250 82亿美元 31 86 拉美 220 69亿美元 28 04 欧洲 157 15亿美元 19 96 巴西依然是 全球第一大农药市场 其次是美国 中国 日本和印 度 TOP10国家占据总市场的70 28 未来五年消费 复合增速较快的国家主要是阿根廷 4 9 巴西 4 2 墨西哥 4 2 加拿大 3 5 西班牙 3 中国 2 8 4 据Phillips McDougall统计 2018 年 有六家公司在全球农药市场份额超过5 的 分别 为拜尔 20 3 先正达 18 1 巴斯夫 12 2 科 迪华 10 9 富美实 7 4 安道麦 6 3 CR6市 占率为75 2 CR10市占率高达91 5 2019年 拜耳 18 先正达 17 巴斯夫 11 科迪华 10 四 大巨头共占据了全球56 的农药市场份额 销售额口 径 2013年 2017年 2018年 2019年CR10分别为 76 2 84 8 91 5 94 1 不到10 的主要企业瓜 分全球90 以上的市场和利润 我国农药产业起步较晚 但发展迅速 产量从1983 年的33万吨上升至2014 2016年的370万吨以上 成为 袁治理等 我国绿色农药研究现状及发展建议 1644 全球第一大农药生产国 2021年 在全球领先的50家农 药公司中 中国公司就占据27席 超过半数 据中国农 药工业协会统计 截至2022年底 我国处于有效登记状 态的农药有效成分达751个 产品44811个 其中大田用 农药41935个 卫生用农药2876个 与2021年同比增加 了0 47 自2017年修订的 农药管理条例 发布实 施以来 受环保督察和企业限产等影响 我国农药产 量呈下滑态势 由2016年的377 8万吨下降至2022年的 249 7万吨 国家统计局数据 2018年农药原药产量 208 3万吨 同比 29 3 统计局 9 5 2019年1 5月 份产量86 6万吨 同比 21 9 持续下滑 2018年农药 原药对外出口149万吨 同比 8 6 对外出口比例 71 5 2019年1 5月份对外出口67万吨 同比 1 5 对外出口比例77 4 2022年农药原药对外出口240万 吨 实物量 同比增长30 对外出口比例高达85 2019年中国农药出口量前1 2和4位分别为巴西26 9万 吨 15 20亿美元 美国14 7万吨 13 74亿美元 和阿根 廷6 4万吨 4 28亿美元 出口量分别达到该国家农药 使用量的73 36 和45 农药 四巨头 每年在中国 采购15万吨左右的农药 九成以上为原药 随着居民温饱问题的解决和生活质量的提高 人 们开始追求吃得营养 吃得健康 这促进了农业的绿 色高质量发展和优质农药的使用 一方面 在有机 绿色 地理标志等优质农产品生产中需要优质农药 另外 随着农业生产规模和新型经营主体的不断发展 也需要能满足多元化需求的优质农药 中国海关数据 显示 2016 2021年中国农药进口数量总体呈上升趋 势 其中2021年农药进口共计10 4万吨 说明我国对于 高价优质进口农药的需求一直稳定 目前 我国农药产业仍面临着大而不强 生产布局 不合理 产业聚集度低的问题 突出表现在 三多 一 企业数量多 目前我国农药企业达1700多家 企业多小 散的特点明显 根据中国农药工业协会统计 2023年全 国农药销售百强企业入围门槛为6 62亿元 其中有77 家企业的销售额超过10亿 二 老旧品种多 目前生 产 使用超过15年的老旧农药产量占农药总产量的 80 以上 占农药品种的70 左右 很多农药在多年的 使用中产生了严重的有害生物抗性问题 导致药效降 低和用药量增加 也加大了残留和环境等安全风险 三 同质化产品多 平均一个农药有效成分就有60多 个产品登记 90 是仿制国外专利过期的产品 而我国 自主创新的产品不多 约50多个 由此可见 全面推进 农药产业转型升级和高质量发展的任务重 难度大 1 3绿色农药创制的研究进展 1 绿色农药创制和应用情况 人们生活水平的提 高和对美好生活与良好生态环境的向往 对农药的发 展提出了新要求 绿色农药应运而生 自2015年起 农 业农村部按照党中央部署 大力推进质量兴农 绿色 兴农 深入开展农药使用量零增长行动 推进农药减 量增效 近年来取得了可喜的成效 农药用量连年负 增长 然而 我国农药的使用量仍然可观 据联合国粮 食及农业组织 FoodandAgricultureOrganizationofthe United Nations FAO 数据显示 2021年我国农业用农 药量24 48万吨 折百 其中 杀虫剂6 61万吨 杀菌剂 6 41万吨 除草剂10 15万吨 杀鼠剂不足0 01万吨 农 药的发展与农业的绿色发展密切相关 这对我们推动 农药绿色发展 践行新发展理念提出了更高要求 绿 色农药已成为现代农业生产和农业经济发展中不可或 缺的重要组成部分 是关系粮食安全 生态安全的重 大战略物资 在防治各种农作物病虫害 保障农产品 产量和质量安全方面具有不可忽视的作用 创制高 效 低毒 环境友好型绿色农药是推进绿色兴农 农 药减量增效的必由之路 2002年9月初 以 绿色农药的分子设计及化学生 物学 为主题的第188次香山科学会议在北京举行 与 会者讨论了绿色农药研发的未来趋势和挑战 提出了 绿色农药 概念 即对环境友好 高效安全的化学农 药和生物农药 并鼓励科学家开始绿色农药创新 结 合 绿色化学 和 绿色工程 的定义 提出了 绿色农 药 的定义 5 高活性 用量低 对靶标具有超高活 性 强选择性 对有益生物低毒或无毒性 低 风险 不影响正在生长的植物或农作物 无残留 易降解为无毒物质 农产品或环境中无残留 清洁 生产 起始原料无毒且在生产过程中不产生废物 一直以来 以拜耳 先正达 巴斯夫 科迪华等 领衔的跨国集团通过兼并重组 不断强化其在全球农 药产业的垄断效应和领先地位 凭借技术 资金 市 场三方面的优势积累 引领着全球绿色农药创制的前 沿 在农药创制方面不断取得新的进展和突破 近20 年来 国际上针对20个靶标开发了56种绿色农药 其 中国科学 生命科学2023年第53卷第11期 1645 中不少品种都具有性能优异和生态安全的特性 可作 为长远储备农药 近期上市的20多个绿色农药中 虽 然大多数品种仍以传统的作用靶标和作用位点为主 但也出现了不少作用机制新颖的农药或者新靶标农 药 如双丙环虫酯 作用于香草酸瞬时受体通道复合 物 6 双清茉莉酸酮酯 作用于茉莉酸受体 7 氟噻 唑吡乙酮 作用于氧化固醇结合蛋白 8 等 近20年来 我国科学家在国家自然科学基金委员 会 农业农村部和科学技术部等相关部门的大力支持 下 以作物健康为中心 绿色发展和农药减量为前提 围绕农作物重大病虫草害 先后创制并登记了50余个 绿色农药和生物农药 并结合我国病虫草害的发生特 点构建了一套有效的应用体系 9 10 在杀菌剂和抗病 毒剂创制方面 我国开展以超高效 调控和免疫为特 征的分子靶标导向的新型杀菌剂和抗病毒剂创新研 究 针对水稻 蔬菜和烟草等主要农作物上的病害 建 立基于分子靶标的筛选模型 开展杀菌剂和抗病毒剂 作用靶标及反应机理研究 提出了基于杀菌剂和抗病 毒剂靶标发现先导的新思路 创制出毒氟磷 丁吡 吗 氟唑活化酯 丁香菌酯 氰烯菌酯 氟苄噁唑砜 等几十个具有自主知识产权的绿色新农药 对我国绿 色农药的创新研究起到了巨大的推动作用 在杀虫剂 与杀线虫剂创制方面 以高活性 易降解 低残留及 对非靶标生物和环境友好为导向 并在产品 技术和 理论创新上取得了系列进展 创制出环氧虫啶 戊吡 虫胍 环氧啉 丁烯氟虫腈 氯氟氰虫酰胺等新型农 药 在除草剂创制方面 基于活性小分子与作用靶标相 互作用 创建了研究农药生物合理设计创新研究体系 形成了具有自身特色的新农药创制体系 并构建了杂 草对药剂的抗性机制及反抗性农药分子设计模型 创 制出喹草酮 三唑磺草酮 环吡氟草酮等新农药 在 有害生物抗药性研究方面 重要害虫的抗性基础理 论 抗性监测与治理研究等方面成果显著 杀菌剂的 作用靶标 病原菌抗性分子机制研究取得突破性进 展 现代选择性杀菌剂抗性问题进行持续研究 生物技术发展日新月异 国际竞争激烈 RNA干 扰 RNA interference RNAi 等新型生物农药不断涌 现 生物农药的研发和应用得到了迅速发展 并成为 农业绿色发展的重要技术保障 欧美发达国家对生物 农药的研制与应用十分重视 各大跨国企业也在不断 加大生物农药的研发力度 2017年 美国国家环保局 审批登记了2026个农药 其中生物农药占8 11 据 Phillips McDougall统计 2020年 全球生物农药市场 价值约为50亿美元 预计2020 2025年全球生物农药市 场将以约10 的复合年增长率增长 近年来 随着基因 编辑 结构生物学 合成生物学 化学生物学等生物 技术的发展 及其在农药创新领域中的应用不断渗透 全新机制的生物农药不断涌现 如RNA干扰 免疫激 活蛋白等 孟山都公司开发了防治玉米病虫害的RNA 喷剂农药BioDirect 该药剂能够阻止病原生物或害虫 基因表达 昆士兰大学开发出提高抗病毒能力的RNA 喷雾农药BioClay LDH dsRNA 该药剂能够修饰植物 的基因表达 12 此外 通过激活植物的免疫系统来调 节植物新陈代谢并增强植物抗病和抗逆能力 开发出 一系列的免疫诱抗剂 例如 苯并噻二唑 BTH 昆布 素 laminarin 等十几个生物农药的上市使用 13 有效 减少了常规农药的使用 在我国生物农药的研究应用 方面 实现了脱落酸 井冈霉素等生物农药和毒氟 磷 氨基寡糖 芸苔素内酯等在内的植物免疫诱抗剂 的产业化 赤霉素 印楝素 阿维菌素 苏云金杆菌 Bt 苦皮藤素等几十个生物农药产品也获得了广泛 应用 为控制农作物病害提供了绿色发展的新途径 农药产业的持续创新和健康发展 农药的高效化 使用 是实现我国农业可持续发展和生态环境安全的 重要保障 也是推动我国现代农业绿色可持续发展的 战略武器 因此 解决农药产业在创新 发展以及高 效化利用过程中的 卡脖子 技术 破解其中的关键难 题 对推动我国现代农业和农药产业的绿色高质量可 持续发展以及产业转型升级更是具有重大战略意义 2 绿色农药分子设计学研究进展 绿色农药创制 是一项十分复杂的 多学科交叉集成的系统工程 具 有投资大 周期长 风险高的特点 创制一个绿色农 药新品种需要合成筛选约16万个化合物 耗资2 86亿 美元 从首次合成到正式上市平均历时11 3年 传统的 随机筛选方法以其低效率及耗费巨资的弊端而无法适 应当前新农药创制的需要 发展高效的农药分子设计 方法 在系统研究农药作用靶标与有机小分子之间选 择性相互作用规律的基础上 通过生物合成途径发现 农药活性分子已经成为当前农药创制研究的最有效手 段 也是国际上农药研究的前沿和热点领域 高效性是农药分子实现绿色化的前提 只有当农 药分子对作用靶标具有高效生物活性时 才有可能在 袁治理等 我国绿色农药研究现状及发展建议 1646 实际应用中降低农药的使用量 因此 发展有效的分子 设计方法来提高农药分子的生物活性强度一直是农药 分子设计学家面临的一个重要挑战 根据受体学说 只 有当农药分子的活性构象与靶标结合腔的空间构象处 于完全匹配的时候 农药分子才能发挥最大的生物活 性强度 然而 靶标结合腔中部分氨基酸侧链的构象 是刚性的 部分是柔性的 因此 优化农药分子与靶标 结合腔中构象柔性残基间的相互作用是提高农药分子 生物活性的有效途径 为此 赵培亮等人 14 提出了 构 象柔性度分析 conformational flexibility analysis CFA 的分子设计方法 通过优化小分子与细胞色素 bc 1 复合物活性腔中构象柔性残基Phe274之间的 相 互作用 成功设计得到了一种活性达到亚纳摩尔级别 K i 0 57nmol L 的新型抑制剂分子 与商品化抑制剂 嘧菌酯 azoxystrobin AZ 相比 活性提高了522倍 近年来 基于碎片的药物设计 fragment based drug discovery FBDD 发展迅速 成为当前最为有效 且最受欢迎的分子设计方法之一 也是药物分子设计 的前沿和热点 15 17 然而 FBDD方法必须依赖于生物 物理技术 如NMR X Ray SPR ITC MS等 对碎片进 行筛选 这些生物物理技术不仅需要昂贵的仪器设备 而且还对实验技术要求很高 很难开展高通量筛选 大 范围推广也很受局限 此外 利用生物物理方法进行碎 片筛选还需要使用大量的高纯度蛋白质 这对于一些 难以纯化的蛋白质 如膜蛋白 而言几乎是不可能的 正是由于这些原因 FBDD方法在实际应用过程受到 很大局限 目前只是在激酶抑制剂的设计中得到成功 应用 对于复杂蛋白质尤其膜蛋白还没有成功应用的 实例报道 考虑到药效团是药物分子发挥生物活性的 核心 而且作用于同一靶标蛋白的药物分子往往具有 相似的药效团 为此 郝格非等人 18 将基于碎片的药 物发现与药效团方法进行有机结合 发展了药效团连 接碎片虚拟筛选 pharmacophore linked fragment vir tual screening PFVS 的分子设计新方法 将该方法应 用于细胞色素bc 1 复合物体系 成功设计得到了迄今为 止活性最高的细胞色素bc 1 复合物的Qo位点抑制剂 K i 43 83pmol L 与母体化合物相比 活性提高了4 个数量级 近年来 有害生物的抗药性发展极为迅速 因为抗 性而导致病虫草害暴发的事件频繁发生 并已成为制 约当前农药工业可持续发展的关键 因此 开展反抗 性农药分子设计既是一项具有重大现实意义的研究课 题 也是当前农药化学家所面临的一个巨大挑战 最 近 戢凤琴等人 19 在深入理解不同结构类型的除草剂 分子与野生型及突变型乙酰羟酸合成酶 acetohydroxy acid synthase AHAS 相互作用分子机制的基础上 发 现AHAS突变前后除草剂分子在结合腔内的构象柔性 度与其反抗性能力之间表现出一定的相关性 为此 他 们将CFA的分子设计方法应用到反抗性农药分子的设 计中 成功设计得到了1种对野生型和W586L突变型 AHAS具有同样高水平抑制活性的2 苯氧基 1 2 4 三 唑并 1 5 c 嘧啶类反抗性先导 通过进一步结构优化 发现多个在超低剂量 6 25mg 亩 下对敏感和抗性杂 草均表现超高效除草活性的新化合物 而商品化对照 药对抗性杂草基本无活性 需要指出的是 W586L型 AHAS突变体是迄今为止最严重的抗性突变体 对所 有商品化AHAS抑制型除草剂至少产生10倍以上的抗 性 以上研究是国际上有关反抗性农药分子设计的首 例报道 对于农药创制基础研究具有重要的理论和实 际意义 出于对农药抗性频发以及农药安全性的考虑 农 药分子设计过程中综合考虑抗性和选择性成为一种必 然趋势 在目前已知的各种抗性机制中 靶标抗性是最 重要的一种类型 尤其是因靶标突变而导致的抗性危 害最为严重 这是因为一旦发生靶标突变 往往容易 导致交互抗性的发生 因此 开展靶标抗性预测方法 研究对农药分子设计方法学具有重要的理论与实际意 义 甘氨酸扫描技术 computational alanine scanning CAS 是一种普遍使用的研究蛋白质相互作用以及小 分子与蛋白质相互作用的计算化学技术 20 21 该方法 存在两点局限 一是它仅限于突变为甘氨酸的情况 二是该方法在计算相互作用能时不能考虑熵变对自由 能的贡献 从而使得计算精度在很多情况下不能达到 要求 无法实现精确预测 为此 郝格非等人 22 基于自 由能微扰理论 建立和发展了计算突变扫描方法 com putationalmutationscanning CMS 该方法可以实现20 种天然氨基酸之间的任意突变 并在HIV 1病毒蛋白酶 抑制剂的抗性预测中进行了应用 结果发现理论预测 值与实验值之间表现出高度相关 R 2 0 87 可以满足 抗性预测的需要 除用于靶标抗性预测外 CMS方法 还可以用于农药靶标的作用机制以及农药分子与农药 靶标相互作用的分子机制等研究 最近 席真研究 中国科学 生命科学2023年第53卷第11期 1647 组 23 另辟蹊径 创建了针对生物大分子氨基酸突变的 定量结构 活性关系研究方法 mutation dependent bio macromolecular quantitative structure activity relation ship MB QSAR 并成功预测了重要农药靶标AHAS 酶及85个突变体对商品化除草剂氯嘧磺隆 双草醚的 抗性程度 该方法的建立为农药的分子靶标抗性提供 了定量的预测方法 也为反抗性药物设计提供了重要 参考 Lipinski建立的 类药性五规则 在药物设计中起 到了重要指导作用 也使得类药性研究在药物发现过 程中受到越来越多的重视 但是 与类药性研究相比 类农药性研究显得相对滞后 从给药方式 作用对象 以及使用环境等角度上讲 农药与医药都有着很大的 差别 因此农药与医药分子在ADMET性质上应该表 现出较大差异 郝格非等人 24 对788个商品化农药分 子的6种物理化学性质 分子量 molecular weight MW 脂水分配系数 calculated octanol water partition coefficient CLogP 氢键供体数目 hydrogen bond ac ceptor HBA 氢键给体数目 hydrogen bond donor HBD 可旋转键数目 rotatable bond ROB 以及芳香 键数目 aromatic bond ARB 进行了系统分析 并总结 提出了类农药性的新规则 MW 435D CLogP 6 HBA 6 HBD 2 ROB 9 ARB 17 值得注意的是 以上性质在除草剂 杀菌剂和杀虫剂中表现出不同的 规律 并且随着农药研发年代的变化 以上性质也表现 出一定的变化规律 与类药性相比 光稳定性对类农药 性的影响更为明显 这对于今后开展类农药性的相关 研究很有意义 针对绿色农药品种原始创新的重大科技难题 沈 阳中化农药化工研发有限公司刘长令经过20多年的探 索 实践与研究 在市场分析和逆合成分析基础上创 建了 中间体衍生化法 这一新的绿色农药分子设计和 品种创制方法 25 从市场角度分析 该方法认为市场 占有率很高的新农药必须具有独占市场的专利权和高 性价比优势 这些都是由农药的化学结构决定的 从化 学角度分析 农药多属于分子量在150 500之间的小分 子 逆合成分析发现 不同品种的农药通常是由一个或 几个原料 中间体 经化学反应得到 因此选择适宜的 原料或中间体是关键 基于片段的药物设计认为 药 物分子结构中的每一个片段都在与靶标结合过程中发 挥着自身的作用 因此通过不同的连接方法 将两个或 者两个以上的片段进行组合 可以得到高活性的分子 这也说明组成药物分子的片段很重要 同样与原料与 反应有关 例如 以天然产物肉桂酸衍生物杀菌剂烯 酰吗啉为先导化合物 以对氟苯甲酸为中间体 对先 导化合物进行结构改造 引入氟原子 通过结构活性 关系研究 创制出环境相容性好 对霜霉病 晚疫病 等毁灭性气传病害具有很好预防及治疗活性的氟吗 啉 26 英文通用名称flumorph 并实现产业化应用 解 决了该类杀菌剂治疗活性差的重大缺陷 极大提高其 防效 杨光富带领的研究团队集成了现代有机合成技 术 现代分子生物学技术 计算模拟技术以及人工智 能技术 发展了一系列农药分子设计新方法及相应的 在线服务器和数据库 包括ACFIS 27 AIMMS 28 AILDE 29 PIIMS 30 HISNAPI 31 ACID 32 LARMD 33 PADFrag 34 Cloud 3D QSAR 35 Bee Tox 36 等 构建了较为完善的绿色农药分子设计技术 平台 为深入理解农药作用靶标组与农药活性小分子 间的相互作用机制奠定了技术基础 该技术平台涵盖 了作用靶标发现 苗头化合物产生 从苗头到先导 先导优化 类农药性分析 抗药性预测 毒理学性质 预测等多个研究环节 显著提高了新农药创制效率 例 如 ACFIS是国际上第一个运用 药效团连接碎片虚拟 筛选 方法进行碎片筛选的云计算平台 评测的准确性 在75 以上 AIMMS服务器可以在蛋白 小分子的互 作界面上搜索热点残基 并预测蛋白突变对小分子的 抗性 准确性在83 以上 BeeTox是首个基于人工智 能 运用深度图卷积神经网络和主成分分析方法预测 蜜蜂毒性和机理的云计算平台 测试的预测准确性为 83 此外 还发展了一系列分子成药性预测方法 如 杀虫剂类药性预测方法InsectiPAD 37 杀菌剂类药性 预测方法FungiPAD 38 和除草剂类药性预测方法Herbi PAD 39 等 杨光富团队还以对羟苯基丙酮酸双加氧酶 4 hydroxyphenylpyruvate dioxygenase HPPD 为靶标 采 用基于碎片的药物设计 发现了喹唑啉二酮类全新骨 架的HPPD抑制剂 成功创制出全球第一个高粱地选 择性除草剂喹草酮 ISO通用名 benquitrione 2020年 获得登记 并解析了其与HPPD的共晶结构 40 破解 了杂草防控这一长期制约高粱产业发展的关键技术瓶 颈 结合水稻代谢除草剂机制研究和前药设计理论 针 袁治理等 我国绿色农药研究现状及发展建议 1648 对喹唑啉二酮类分子骨架开展结构优化 成功创制出 防控稻田抗性千金子和稗草的超高效除草剂吡唑喹草 酯 为解决我国稻田抗性千金子和抗性稗草防控难题 提供了新的解决方案 此外 采用基于结构的农药设 计方法 设计了一系列吡唑异吲哚 1 3 二酮杂合物 其中化合物4ae对HPPD的抑制活性 K i 3 92nmol L 较 上市农药磺酰草吡唑 K i 44nmol L 提高了十倍以 上 41 这些结果表明 利用计算化学 蛋白质晶体学 和合成化学相结合的方法开展基于靶标的农药合理设 计具有十分重要的应用前景 钱旭红院士团队 42 还开发了基于Web的农药与靶 标相互作用数据库平台Pesticide Target interaction da tabase PTID 该平台收集了13740个农药与4240个蛋 白质之间的相互作用数据 以及1340个农药完整的生 态毒理学和毒理学数据 是一个可识别农药目标并设 计新型农药的计算平台 南开大学席真团队 43 44 提出 了一种基于突变的生物大分子定量结构 活性关系方 法 该方法可以定量预测生物体内存在的其他结构的 突变化学抗性和选择性 可以为农药设计提供详细的 3D信息 为酶的结构 功能关系提供了新的见解 Blundell团队 45 针对玉米螟 N 乙酰基 D 己糖胺 酶 OfHex1 通过结构导向的计算杀虫剂挖掘 以确定 可以结合OfHex1活性位点并抑制酶活性的潜在抑制 剂 开发环境友好型杀虫剂 使用Schr dinger Suite 2022 3中的Glide和虚拟筛选工作流 virtual screening workflow VSW 进行虚拟筛选 对OfHex1及其在人和 赤眼蜂的同系物进行晶体结构分析 最终从20313种已 报道的化合物中筛选到5种化合物与OfHex1 TMX活 性位点结合 MD模拟和综合农药相似性分析表明其 具有成为杀虫剂的可能 3 羟基犬尿氨酸转氨酶 3 hy droxykynurenine transaminase HKT 是蚊子犬尿氨酸 解毒途径的关键酶 催化3 羟基犬尿氨酸 3 hydroxy kynurenine 3 HK 转化为黄脲酸 xanthurenic acid XA 4 2 氨基苯基 4 氧代丁酸 4 2 aminophenyl 4 oxobutyric acid 4 OB 是HKT的竞争性抑制剂 46 Soares团队 47 发现 4 OB抑制剂和1 2 4 恶二唑衍生物 之间具有惊人的结构相似性 随后证明恶二唑衍生物 对HKT具有与4 OB相似的结合模式及等效亲和力 HKT可作为1 2 4 恶二唑衍生物的潜在靶标 通过合成 新的恶二唑衍生物 最终筛选到3种恶二唑衍生物可作 为HKT非竞争性抑制剂 天然产物是农药先导化合物的重要来源之一 目 前农药市场中大量的商品化农药直接或间接来自于天 然产物 如拟除虫菊酯类杀虫剂 伊维菌素 多杀菌 素等 西北农林科技大学吴文君教授团队 48 基于杀虫 植物苦皮藤开发了一种新型杀虫产品 其活性成分对 鳞翅目昆虫具有高活性 并作用于新型靶标V ATPase 东北农业大学向文胜课题组使用中药重楼的植物内生 放线菌NEAU6发酵产生的核苷类化合物创制出新型 植物生长调节剂谷维菌素 谷维菌素能促进水稻出苗 和根系生长提高水稻的抗病性 抗逆性和对灰飞虱的 抗虫活性 49 同时该团队建立了谷维菌素的生产工 艺 剂型和施用方法 其中94 谷维菌素原药和1 种 子处理液剂于2021年获得登记证 山东农业大学丁新 华团队 50 基于野生沙棘内生菌宛氏拟青霉菌发酵的 次生代谢产物开发了新型植物生长调节剂智能聪 ZNC 其具有促进植物生长 增强抗病能力和诱导植 物抗旱 抗低温 抗盐碱的能力 在天然产物发现新 技术方面 中国科学院上海有机化学研究所周佳海研 究组 51 联合国外研究机构 运用以抗性基因为导向的 基因组挖掘技术成功发现了作用于植物支链氨基酸合 成途径中的二羟酸脱水酶的新型天然产物除草剂as pterric acid 近年来 随着高性能计算 大数据以及人工智能 等新兴前沿技术在农药创制中的应用 新农药的创制 迎来了新的发展阶段 我国创建了多种虚拟筛选平台 提出了农药的创制新思路 绿色农药创制研究也快速 发展 先后创制了多个绿色农药新品种 我国农药原 始创新能力不断提升 但与国外农药创制相比仍有差 距 主要表现在缺乏全新作用机制和全新分子骨架的 农药新品种 这将在很大程度上制约我国的新农药 创制 3 农药分子靶标及作用机制研究 传统的农药研 究模式往往只关注先导结构的发现 而忽略了对作用 靶标的研究 即先先导后靶标的策略 甚至于绝大多 数农药品种在应用数十年后才清楚其作用靶标 随着 人们对农药毒副作用的日益关注以及农药先导发现的 难度越来越大 人们把更多的目光投向了作用靶标 先 靶标后先导的研究策略也逐步成为当前农药研究的主 流 正因为如此 近年来国际上关于农药作用靶标及作 用机制方面的研究获得了显著进展 特别值得指出的 是 我国学者在靶标的结构生物学 新作用机制以及 中国科学 生命科学2023年第53卷第11期 1649 靶标抗性的分子机制等方面也取得了重要进展 部分 成果已处于国际领先水平 近年来 对农药分子靶标及作用机制的研究一直 是人们关注的重点和热点 特别是随着生物技术的发 展和进步以及新研究手段的出现 一些新农药的靶标 不断被挖掘出来 2015年 Nesterov等人 52 发现 杀虫 剂氟吡喹酮和吡蚜酮作用于昆虫脉络膜伸展受体TRP 通道 瞬时受体电位 干扰昆虫的听觉和协调 并影响 进食 从而达到杀死昆虫的目的 在GABAergic信号传 导和抑制神经传递途径中 氯化钾共转运蛋白 K Cl cotransporter KCC 起着重要作用 但还未开发出以 KCC为靶标的商品化农药 Prael等人 53 发现 哒嗪硫 醚酰胺类化合物VU0463271可抑制KCC活性 引起昆 虫肌肉麻痹 导致昆虫无法进食而死亡 KCC可作为 开发杀虫剂的新靶标 Hatamoto等人 54 发现 联苯氧 基苯甲酸酯类化合物Aminopyrifen作用于GWT 1 酰基 转移酶 通过抑制GWT 1的活性 阻止糖基磷脂酰肌 醇固定的生物合成 为GWT 1抑制剂的开发和Amino pyrifen类似物的设计合成奠定了良好的基础 新型间 苯二甲酰胺类杀虫剂Broflanilide不同于传统的大环内 酯杀虫剂 阿维菌素 以及氟虫腈等GABA受体阻断剂 Broflanilide是GABA门控氯离子通道别构调节剂 别 构抑制GABA门控氯离子通道 引起昆虫过度兴奋和 抽搐 55 自美国加州大学河滨分校Cutler教授发现ABA受 体以来 56 陆续报道了多个ABA受体激活剂 例如 Cutler采用遗传生物学方法发现了ABA功能类似化合 物quinabactin 57 利用虚拟筛选的方式筛选到ABA受 体激动剂OP opabactin 58 59 该激动剂具有脱落酸活 性 可显著提高植物抗旱性 这一发现为农业生产中 的节水抗旱提供了新思路 日本名古屋大学的Tsu chiya教授团队 60 开发了一种独脚金内酯选择性激动 剂SPL7 能以飞摩尔量激活独脚金内酯受体ShHTL7 并激发独角金萌发 可有效减少独角金寄生 为基于 独角金受体的植物生长调剂的创制提供了思路与新先 导 福建农林大学徐通达教授团队 61 研究发现 生长 素可以通过介导跨膜激酶1 transmembrane kinase 1 TMK1 磷酸化蛋白IAA32和IAA34 从而调控ARF转 录因子和植物发育 在我国 贵州大学宋宝安院士课题组研究证明du f